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トセラニブ

分子標的薬とは？
	細胞の増殖や浸潤、転移などに関与する分子を標的として、その機能を制御することを目的とした薬剤
	低分子化合物ｖｓ抗体薬
従来の化学療法剤ｖｓ分子標的薬
	従来の化学療法剤　　　　　　　　　　　　　　　分子標的薬 核酸、ＤＮＡ、蛋白合成　　　作用標的　　　　　癌細胞に特徴的な分子 多くは細胞障害性　　　　　　作用機序　　　　　シグナル伝達阻害、血管新生阻害、細胞周期調節 正常組織への障害大　　　　　生体への影響　　　標的分子以外は小 最大耐用量（ＭＴＤ）　　　　至適投与量　　　　必ずしも最大耐用量ではない 腫瘍の消失、縮小　　　　　　治療のゴール　　　腫瘍の消失、縮小、ＱＯＬ改善 高頻度　　　　　　　　　　　副作用の頻度　　　比較的低頻度？　→一般薬より出やすい　→パラディアは出やすい
	肥満細胞腫の３割はスイッチが壊れている
犬に使用可能な分子標的薬
	イマチニブ（グリベック）：KIT、Abl、PDGFR（血小板由来成長因子レセプター） マシチニブ（Masivet、Kinavet）：KIT、±PDGFR　　→イマチニブより若干副作用が強い トラセニブ（Palladia）：KIT、VEGFR（血管内皮成長因子レセプター）、PDGFR、Flt-3など
ＫＩＴとは？
	細胞膜に存在する蛋白質の名前 受容体型チロシンキナーゼの一種 　幹細胞成長因子（StemCellFactor：SCF）受容体 　造血幹細胞、骨髄芽細胞、巨核球、肥満細胞、色素細胞、精粗細胞、消化管カハール細胞などにあり増殖・分化を促す ＫＩＴの設計図となる遺伝子がｃ−ＫＩＴ（celluler-KIT）　→斜め文字で書く
チロシンキナーゼとは？ 　チロシン：アミノ酸の一種 　キナーゼ：蛋白質をリン酸化する酵素 　アミノ酸「チロシン」をリン酸化する酵素
リン酸化とは？ 　シグナル伝達の重要な調節制御機構で、ＡＴＰのリン酸基が蛋白質に結合すること 　細胞の形態変化や蛋白質合成の調節、細胞周期の制御細胞内のシグナル伝達に関与 　→寝ている蛋白を起こして、シグナルを起こさせること 　著しい立体構造変化を起こし、不活性→活性、活性→不活性を起こす
ＫＩＴのシグナルが遮断されると 　腫瘍細胞のアポトーシスが誘導 　腫瘍周辺の免疫応答の亢進（局所免疫の活性化）　　→以下の３つはメトロノーム化学療法の作用機序も同じ 　　制御性Ｔ細胞の活性化因子の分泌低下 　　制御性Ｔ細胞の活性化の抑制 　　細胞障害性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞の活性化
イマニチブの効果が期待可能な腫瘍
	ヒトの適応 　ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病） ＫＩＴ陽性ＧＩＳＴ（消化間質腫瘍） フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα陽性の好中球増多症候群および慢性好酸球性白血病 犬の適応 　肥満細胞腫 　ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）
	ヒトの慢性骨髄性白血病の治療の変移 イマニチブ：５年生存９３％　　　：２００２−２００８ ＩＦＮｏｒＳＣＴ：５年生存７１％：１９９７−２００８ ＩＦＮｏｒＳＣＴ：５年生存６３％：１９９５−２００８ ＩＦＮ　　　　　：５年生存５３％：１９８６−２００３ ブスルファン　　：５年生存３８％：１９８３−１９９４
	イマニチブ 　グリペッグ１００　　→高価 　ＶＥＥＮＡＴ 　Ｉｍａｔｉｂ１００
	マシチニブの効果が期待可能な腫瘍　　→パラディアのプレゼンテーションに負けてシェアを取られた 　犬の適応 　　肥満細胞腫、Ｔ細胞性リンパ腫？、化学療法剤の増感剤として？、アトピー性皮膚炎 →演者の感想はイマチニブに似る
	トセラニブの適応 　スニチニブの適応（ヒト） 　　イマチニブ耐性ＧＩＳＴ 　　腎細胞癌 　　膵神経内分泌腫瘍 　トセラニブの適応（犬） 　　肥満細胞腫、様々な固形癌
	トセラニブの薬用量について 　第一相試験で設定された薬用量 　　３．２５ｍｇ／ｋｇ　隔日投与　　→効果のある最大量が設定された 　→報告された有害事象 　　食欲不振、元気消失、嘔吐、下痢、体重減少、好中球減少、跛行 　　１９．５％の症例で薬剤減量、および４８．３％の症例で休薬
	トセラニブの薬用量について 　経験的に使用されている薬用量 　　２．５〜２．７５ｍｇ／ｋｇ　隔日投与　ｏｒ　週３回投与 　有効血中濃度が観察された薬用量　→４０ｎｇ／ｍｌ 　　２．４〜２．９ｍｇ／ｋｇ　隔日投与
分子標的薬は外科治療に取って代わる？ 　→変わらない 分子標的薬は副作用は少ない？ 　→そんなことはない、特にパラディア
化学療法の適応例 　グレード�Vに近いグレード�U、あるいは全てのグレード�Vの肥満細胞腫 　転移性の肥満細胞腫 　外科あるいは放射線治療が適応にならないほど進行した肥満細胞腫 　外科マージンがどうしても十分に確保出来ない肥満細胞腫の補助治療 　ネオアジュバンド治療（術前化学療法）
肥満細胞腫の化学療法 　ＣＣＮＵ、ビンブラスチン、ビノレルビン、プレドニゾロン、イマチニブ、マシチニブ、トセラニブ、クロラムブシル 　ヒドロキシウレア
犬の肥満細胞腫の遺伝子変異 　３０％程度の肥満細胞腫がｃ−ＫＩＴに変異あり 　変異率は肥満細胞腫のグレードと相関 　　高分化型では稀、未分化型では約３５％でエクソン１１に変異あり 　変移と予後の関係 　　変異あり→局所再発率の増加、生存期間の低下
イマチニブの効果と副作用 　肥満細胞腫を有する犬２１例に対してイマチニブ１０ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与 　　全例で肉眼病変あり、腫瘍の直径中央値＝７．２ｃｍ 　奏効率＝４８％（１０／２１）：ｃ−ＫＩＴに変異を認めた症例の奏効率＝１００％（ＣＲ＝１、ＰＲ＝４） 　肝毒性を含め明らかな副作用は認められない
	がんセンターでは　→インド産のジェネリックで効果があるのか？ 　外科不能、ｏｒ再発したＭＣＴ１３例 　奏効率：６１．５％ 　　変異あり：１００％、変異なし：２８．５％ 　最大効果が得られるまでの期間の中央値：１４．５日（６〜４３日）　→１ヶ月聞かなければ効かない可能性が高い 　奏効期間の中央値：３０日、ＣＲ：１８８日、ＰＲ：２２日　　　　　→ＣＲなら半年、ＰＲなら１ヶ月
	猫に対するイマチニブの安全性 　１０〜１５ｍｇ／ｋｇで血液学的な副作用無し 　軽度の胃腸障害のみ確認 　腎機能に問題を起こすことあり　→腎機能を血液監査、尿検査（比重、尿蛋白）でよくチェック
	マシチニブ 　再発、外科不適応のＭＣＴ（Ｇ２〜３）：ｎ＝２０２ 　マシチニブは肥満細胞腫の成長を有意に抑制　使ってないものの中央生存７５日ｖｓ使った１１８日　　→２５％が無再発 　５６．６％で嘔吐あるいは下痢 　その後の調査 　　無治療群と侵攻群は有意差なし 　　ＳＤ群とＣＲ群は有意に生存延長 　　　１年生存：６２．１％ｖｓ３６．０％ 　　　２年生存：３９．８％ｖｓ１５．０％ 　　６ヶ月目の腫瘍の状態は長期生存の可能性を予測可　→６週間目の判断で早すぎる
	トセラニブ 　奏効率：４２．８％、奏効の中央値：１２週間、無進行期間の中央値１８．１週
	トセラニブの副作用 　毒性のほとんどは対症療法で改善 　　グレード１〜３の食欲不振、嘔吐、下痢 　　グレード１の好中球減少症 　　軽度〜中等度の後肢虚脱　　→休薬と再開後に非ステロイドとの併用でほぼ問題なし　→腎機能をチェック 　　慢性腎臓病の増悪
	好中球減少　→じわりじわりと落ちてくる好中球減少　→抗がん剤のようにいきなり落ちてこない
	色素脱　→スライド：口唇部が黒→まっ白くなった
	口唇部に発生する肥満細胞腫は７５％の確率でリンパ節転移をしている
	トセラニブ＋α（多剤併用療法）　→Ｐｒｅ、メトロノームＣＰＭとの併用はおそらく大丈夫 　現在調査中のプロトコールが多く、薬用量に注意 　ＶＢＬ１．６ｍｇ／ｋｇ／２ｗ　＋トセラニブ３．２５ｍｇ／ｋｇ　隔日：奏効率＝７１．４％ 　→ＶＢＬを半量から始めないと危険
	イマチニブ：１５４０〜２６１７円／１００ｍｇ マシチニブ：１８９円／５０ｍｇ、４５３円／１５０ｍｇ トセラニブ：３９５円／１０ｍｇ、５９０円／１５ｍｇ、１９４０円／５０ｍｇ 　　　　　　１０ｋｇ＝９８５円／２日、３０ｋｇ＝３１２０円／２日
トセラニブの抗腫瘍効果のメカニズム 　腫瘍細胞：増殖を仲介するシグナル伝達をブロック 　血管内皮細胞および増殖因子の受容体をブロック 　　血管新生に関与する増殖因子の受容体をブロック 　　腫瘍への栄養をつかさどる血管新生を阻害 　→出来た血管も退縮する 血管内皮細胞：ＶＥＧＦＲ 血管周皮細胞：ＰＤＧＦＲ 腫瘍　　　　：ＫＩＴ、
トセラニブの第一相試験 　ＭＣＴに対する奏効率＝５０％、完全奏効率＝２７％ 　ＭＣＴ以外の腫瘍の対する奏効率＝１４％ 　　乳腺癌＝４０％（２／５）、軟部組織肉腫＝５０％（２／４）、多発性骨髄腫＝５０％（１／２）
臨床的有用率：１０週以上、維持病変以上が持続した症例の比率 　ＭＣＴに対する奏効率：５９％ 　ＭＣＴ以外の腫瘍 　　乳腺癌４／５、軟部組織肉腫２／４、ＴＣＣ３／４、悪性黒色腫２／３、ＯＳＡ２／３、肺癌１／１、癌腫１／２、 　　リンパ腫１／６、多発性骨髄腫１／２、ＳＣＣ１／２
トセラニブに対する多施設研究：２．８ｍｇ／ｋｇ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　効果持続期間　　奏効率　　　有用率 　肛門嚢アポクリン腺癌　　　　　　　　　　３１週　　　　２５　　　　８７．５ 　転移性骨肉腫　　　　　　　　　　　　　　２４週　　　　　４．３　　４７．８ 　甲状腺癌　　　　　　　　　　　　　　　　２５週　　　　２６．７　　８０ 　頭頚部腫瘍（鼻鏡腫瘍、口腔内ＳＣＣ）　　２０週　　　　７５　　　　７５ 　鼻腔内癌　　　　　　　　　　　　　　　　１８週　　　　　０　　　　７１．４％ （奏効率：ＣＲ＋ＰＲ、有効率：奏効率＋ＳＤ）
心基底部腫瘍とトセラニブ：１９例 　２．６ｍｇ／ｋｇ、 　６８％で臨床徴候の改善：腹水、心嚢水、咳、呼吸困難、元気、食欲の低下 　臨床徴候悪化までの中央値＝２４９日（１２０〜５２５日） 　副作用：５８％で治療遅延、２１％でプロトコール変更
	１３歳、シーズー、雄 　肺に多発性腫瘤病変あり、心基底部腫瘍を確認 　トセラニブ３．０ｍｇ／ｋｇ　月水金　＋フィロキシコブ 　２１日までにかなり縮小
放射線治療＋トセラニブ　鼻腔内癌 　６週目にＣＴ検査にて効果判定 　　ｎ＝３４：奏効率　６９％　中央生存期間　３４６日　生物学的有用率　７９％ 　　　　５１：　　　　６１％　　　　　　　　４５３日　　　　　　　　　７５％ 　　　　１０：　　　　３０％　　　　　　　　２４３日　　　　　　　　　５０％
骨転移の転移遅延は可能？ 　カルボプラチン＋ピロキシカム＋ＣＰＭ　ｖｓ　カルボプラチン＋ピロキシカム＋ＣＰＭ＋トセラニブ 　無進行期間　　　　　　　１９８日　　　　　　　１９６日 　生存期間　　　　　　　　４０１日　　　　　　　４０８日 →有意差なし　→メトロノームＣＰＭは効果がある？
トセラニブ＋ロムスチン 　様々な腫瘍に対して：ＣＣＮＵ５０ｍｇ／ｍ２／３ｗ　＋トセラニブ２．７５ｍｇ／ｋｇ　ＥＯＤ →ロムスチンの用量を下げなければならない
現在までの処方 　犬５１例、猫４例 　体重中央値＝１０．５ｋｇ 　肛門嚢９、乳腺癌８，ＭＣＴ６、鼻腔内癌６、頭頚部５，甲状腺癌３、ＭＭ２ 　用量の幅：２．４〜２．９ｍｇ／ｋｇ 　　初期の用量：２．７ｍｇ／ｋｇ 　　最終の用量：２．７ｍｇ／ｋｇ 　投与期間の中央値４０日 　薬剤増量した症例：６％　→イマチニブでは耐性症例で有効、パラディアでは増量は難しい、あまりしない 　薬剤減量した症例：２４％　→好中球減少６、食欲不振６、跛行１ 　休薬が必要であった症例：１／４ 　　好中球減少：Ｇ１・１０％、Ｇ２・２％、Ｇ４・２％ 　　嘔吐：Ｇ１・１６％　　　　　　　　　　　　　　　　→セレニアで予防 　　下痢：Ｇ１・２２％、Ｇ２・６％、Ｇ３・２％　　　　→高線維食など、まだいい方法はない
ＭＣＴに対する奏効率＝２０％　→イマチニブを使っている症例が多かった ＭＣＴ以外の腫瘍＝奏効率１４％
臨床的有用率 ＭＣＴ：４３％ ＭＣＴ以外：４３％ 　　　　　　　ＣＲ　奏効率　　効果期間 アポクリン腺癌　１４、　５７　　１１５日 鼻腔、　　　　　３３、　４０　　　２９日 頭頚部、　　　　３３、　３３　　１１１日 ＯＳＡ、　　　１００、１００　　２６６日 乳癌、　　　　　　０、　１７　　１６２日 ＴＣＣ、　　　　　０、１００　　１０５日 甲状腺、　　　　　０、　５０　　　６１日 膵臓、　　　　　　０、　５０　　　８２日
元気、食欲が低下している症例では効果が得にくい
パラディアの使用に関して
	肝代謝 非ステロイド系の併用注意 最低用量２．２ｍｇ／ｋｇ 食後の投与 嘔吐などはセレニア投与後４５分後に投与する 糞便の扱い 妊婦は注意
根治治療プラン 　ネオアジュバン度化学療法＋外科治療＋補助的化学療法 　化学療法＋分子標的薬（イマチニブ）＋Ｐｒｅ 　分子標的薬＋Ｐｒｅ 緩和治療 　Ｐｒｅのみ 　緩和的放射線 　疼痛管理 食事
骨肉腫の肺転移後の治療 　上腕骨近位骨肉腫は四肢の骨肉腫の中で一番悪い、−１８３日の生存期間 　断脚＋カルボ６回 　２８６日目に骨転移を確認 　→転移したものの予後　中央生存６２日　（ＣＤＤＰ、ＡＤＭ、ＭＸなど投与しても） 　→トセラニブ　９ヶ月進行を抑えた
トセラニブ治療中に敗血症で死亡した１例 　１２歳、去勢雄、ラブラドル、５年前に直腸腺癌 　肛門周囲の腫瘤、４ｃｍ大のマス
非ステロイドとパラディアを交互に投与する　→胃腸障害の軽減 　→ピロキシカム、フィロキシコブ 　ロムスチン投与→その次の日からパラディア 　メトロノームＣＰＭを併用してて好中球減少が起これば、まずＣＰＭを止める 　同時開始するのではなく、問題なければ追加する方法 　血管新生阻害　→創傷の遅延 　消化管穿孔と敗血症