免疫介在性溶血性貧血

　

？

何らかの原因により、赤血球膜状の抗原に対する抗体が産生され、

その抗体や補体を介して直接的もしくは食細胞の貪食作用によって赤血球が傷害され、

その寿命が著しく短縮し、貧血をきたす疾患。

　

真の自己免疫性溶血性貧血は（ＡＩＨＡ）、作用している抗体が抗自己赤血球抗体、

すなわち、赤血球自身に対する抗体であるが、

実際には赤血球の表面に付着したウイルスや細菌蛋白、薬剤に対する抗体も含まれ、

これらを臨床上厳密に区別することが非常に困難なため、

最近では、単に免疫介在性溶血性貧血（ＩＨＡ）と呼んでいる。

分類

自己免疫性溶血性貧血

温式抗体によるもの

冷式抗体によるもの

薬剤誘発性溶血性貧血

ハプテン型

免疫複合体型（ペニシリン型）

自己免疫型（α－メチルドーパ型）

同種免疫性溶血性貧血

不適合輸血

新生児黄疸

　

特発性

　

続発性

リンパ腫、慢性リンパ性白血病、全身性紅汎性狼瘡、

悪性腫瘍、ウイルス感染

抗体の作用温度

温式抗体

３７℃

冷式抗体

４℃

　

　

　

クラスⅠ

室温で赤血球が凝集

作用温度域の広いＩｇＭ、温式ＩｇＭ、稀に大量のＩｇＧ

クラスⅡ

　

血管内溶血を認めるもの

クラスⅢ

　

　

クラスⅣ

　

ヒトの寒冷凝集素症に相当

クラスⅤ

　

ヒトの発作性寒冷血色素尿症に相当

　

ＩｇＧ

脾臓が主な赤血球喪失の場で、血管外溶血が起こる

ＩｇＭ

肝臓が主な赤血球破壊の場で、

赤血球の破壊は補体を介して行われ、血管内溶血が起こる

自己凝集はＩｇＭの存在により生じることが多く、犬で少なく、難治性が多い

　

犬のＩＨＡ

特発性が多く、病型では温式抗体によるもの血管外溶血、非凝集タイプが最も多い

雌に多発する？　→　報告ではバラバラ

プードル、コッカスパニエル、アイリッシュセッターで多い　→　ないとの報告も

春に好発する：４０％　→　ワクチンの影響？

夏に好発　→　ウイルスが影響？（パルボウイルス）

猫のＩＨＡ

特発性は少ない

多くが、ＦｅＬＶに関連する続発性

犬より自己凝集を認める

雄に多い　→　ＦｅＬＶの影響

　

診断

球状赤血球、自己凝集、直接クームス試験のいずれかが陽性

鑑別診断

ハインツ小体性貧血、バベシア症、ヘモバルトネラ症、細血管障害性溶血性貧血

症状

貧血によるものが主、食欲不振、沈鬱、可視粘膜蒼白、運動不耐性

発熱、嘔吐　→　血管内溶血

脾腫、肝腫　→　血管外溶血

赤血球の凝集、それに伴う血行障害による四肢末端や耳介先端の壊死などの皮膚病変

→　寒冷凝集素症

末梢血液所見

ＰＣＶ

急性で溶血直後は正常なことも

溶血後、多くは低下する

赤血球

大球性低色素性貧血

網赤血球の増加、網赤血球指数は２以上

初期では、非再生性貧血を示し、時間と共に再生性貧血の像を示す

球状赤血球

スフェロサイト：円形の濃染するセントラルペラーを認めない赤血球

マクロファジーに細胞膜の一部を貪食された結果、

扁平な形態を保てなくなり球状化する。

ＩＨＡの診断に高い価値を持つ

血管内溶血が重度なものでは球状赤血球は出現しない

ハインツ小体を除外する

自己凝集

抗凝固処理した血液がスライドガラス上で凝集するもの

連銭形成と区別するため、生食で犬で２倍、猫で４倍に希釈する

肉眼上、顕微鏡上で赤血球凝集が認めるものを指す

犬で２５％の頻度で見られ、猫で４７－５７％に認める

白血球

わずかな左方移動を伴う好中球増加

単球の増加、稀に赤血球の貪食像

血小板

多くは増加する

減少は、エバンス症候群やＤＩＣを考慮する

直接ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ試験

直接ｸｰﾑｽ試験

赤血球表面に免疫グロブリンや補体が存在していることを証明する

犬には犬の、猫には猫の抗ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ血清を使用する

ヒトの検査センターに依頼できない

採血後、２４時間以内に検査が行えない場合、自分の病院で行う

再生像の亢進、血清鉄の上昇、ＬＤＨｱｲｿｻﾞｲﾑの溶血パターン、

間接ビリルビンの上昇がある場合に適応する

ﾍﾓﾊﾞﾙﾄﾈﾗ、ﾊﾞﾍﾞｼｱ、ハインツ小体を認めない、

赤血球の自己凝集、球状赤血球が見られない場合に有効

約６０－７０％が陽性となる

ｺﾙﾁｺｽﾃﾛｲﾄﾞの投与により陰性となると報告されるが、

治療により陰性となることはむしろ稀で、

貧血が改善されても陽性は続き、陰転化を治療の目標とする

　

治療

目的

赤血球破壊の抑制と抗体産生の抑制

　

犬

支持療法

輸血、輸液、酸素吸入

ｺﾙﾁｺｽﾃﾛｲﾄﾞ

速効性がある

免疫抑制剤

ｺﾙﾁｺｽﾃﾛｲﾄﾞが不反応、高用量を要する場合に使用

抗体産生を抑制する結果作用するため、

効果の発現に２－３週を要する

脾摘

コントロールが上手く行かない場合

血管内溶血では無効

γ-ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ

特殊な治療

血漿瀉血

特殊な治療

血漿交換

特殊な治療

　

猫

ＦｅＬＶに関するものか

ＦｅＬＶに関するものに、長期の免疫抑制は好ましくない。

寛解と共にｺﾙﾁｺｽﾃﾛｲﾄﾞの投与は中止する。

ヘモバルトネラ症では、直接抗グロブリン試験陽性や自己凝集を認める

　→　血液上でヘモバルトネラ症を認めないものをＩＨＡとして疑う

鑑別が困難なため、治療にテトラサイクリン系の抗生剤を使用する

塩酸ｵｷｼﾃﾄﾗｻｲｸﾘﾝ：５０－７５ｍｇ／ｈｅａｄ、ＰＯ、ＢＩＤ

塩酸ﾄﾞｷｼｻｲｸﾘﾝ：２５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤ

カパソレート：４－５ｍｇ／ｈｅａｄ／２日　×　２回

　

コルチコステロイド

導入：プレドニゾロンを２－４ｍｇ／ｋｇ／日

治療開始後、１週ぐらいまで球状赤血球は認められる

　→　脾臓の機能抑制とマクロファージの貪食抑制による

反応が見られたら、２ｍｇ／ｋｇを１－２週投与

次の１－２週に１ｍｇ／ｋｇを投与

その後、１ｍｇ／ｋｇを隔日投与

反応は、４８－７２時間から１週間以内にはＰＣＶは安定する

反応が認められないものに、増量やデキサメサゾンの投与を考慮

プレドニン：１０ｍｇ／ｋｇやデキサメサゾンが有効な場合も

パルス療法として、ﾒﾁﾙﾌﾟﾚﾄﾞﾆｿﾞﾛﾝを２０ｍｇ／ｋｇ／日×３日投与、

その後、10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kgと毎日斬減する方法が有効なことも

治療の寛解に、少なくても９０－１２０日必要とする報告あり

ｻｲｸﾛﾌｫｽﾌｧﾐﾄﾞ

主に液性免疫を抑制する

２ｍｇ／ｋｇ　or　５０ｍｇ／ｍ２、ＰＯ、４日／１週

１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、／１週

副作用は骨髄抑制と出血性膀胱炎

アザチオプリン

代謝拮抗剤で細胞性免疫を抑制

２ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、連日投与

ｻｲｸﾛﾌｫｽﾌｧﾐﾄﾞの代用で用いることが多い。

併用で骨髄抑制増強

副作用は骨髄抑制と肝障害

シクロスポリン

細胞性免疫を抑制する

１０ｍｇ／ｋｇ／５日間投与

２日休薬後、５ｍｇ／ｋｇを５日間投与

さらに２日間休薬後、２．５ｍｇ／ｋｇを５日間投与

以後２日間休薬と投与を繰り返す

副作用は腎障害、定期的にクレアチニンをモニター

ダナゾール

合成アンドロジェン製剤

ＩｇＧの産生と補体の活性を抑制し、それらの赤血球への結合を阻害する。

ヘルパーＴ細胞、サプレッサーＴ細胞のバランスを調整、

マクロファージのＦｃレセプターを抑制作用

ヒトで、初期治療におけるコルチコステロイドの作用を増強する

維持治療において、コルチコステロイドを減量する

２－５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＴＩＤ

副作用は、男性化と肝障害

ヘパリン

主にＤＩＣの治療

抗補体作用？と補体の活性化による血管内溶血と、

それに起因する凝固因子の活性化による微細血管内血栓形成の抑制作用

１００ｕｎｉｔ／ｋｇ、ＩＶ、ＳＣ、４－６時間毎

ﾋﾄ免疫ｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ療法

マクロファージのＦｃレセプターを阻害する

ステロイド同様に速効性が期待でき、３日以内に効果が現れる

レセプターの阻害は長ければ３０日間持続する

副作用はほとんど見られないとされるが、繰り返しの使用により、

アレルギー反応が出ると思われる。

０．４－１．０ｇ／ｋｇ、４時間以上かけてゆっくりＩＶ

非常に高価

漢方薬

ヒトの難治性の慢性ＩＴＰに対し、

紫苓湯、小紫胡湯、補中益気湯などを併用で改善があったとの報告あり

漢方中のステロイド類似構造を持つサポニンによる抗体産生抑制効果

紫苓湯がエバンス症候群に有効との報告も

脾摘

薬物療法に十分反応しないときや再発を繰り返す症例、

維持に高用量のステロイドをを必要とする症例に適応

自己凝集が見られるタイプや血管内溶血が見られるタイプは、

ＩｇＭが関与することが多く、

この場合、マクロファージは肝臓で主に貪食がされるため、

脾摘自体に疑問視がある

臨床的に著しい脾腫が認められる血管外溶血で、最も効果が期待できる

輸血

長所：重要な支持療法

短所：輸血した血液は急速に破壊され重度の輸血反応やＤＩＣ、

血栓症、腎不全を引き起こし、さらに造血反応も抑制する。

使用は新鮮血が理想で、保存血の場合は体温まで温める

２２ｍｌ／ｋｇ／ｈｒ以下の速度で。

輸血患者の循環血液量は比較的維持されている。

輸血反応の確認のため、最初の３０分は、０．２５ｍｌ／ｋｇで投与

　

予後

死亡率は、２９－３８％

死因は、腎不全、肝不全、心不全、ＩＴＰやＤＩＣ、肺血栓症

自己凝集を認めるもの、血管内溶血を認めるものは予後不良が多い

ＰＣＶ１０％以下、網赤血球指数２．５以下が予後不良が多い

網赤血球数が少なく、ビリルビン値が10mg/dl以上の犬の予後が不良

ＦｅＬＶ陽性は予後不良

ＦｅＬＶ陰性の死亡率：１６．７％、ＦｅＬＶ陽性の死亡率：３７．５％

　

作戦

プレドニンの投与

ダナゾール、シクロスポリン、セファランチンの併用

無効なら、高用量のプレドニン療法、メチルプレドニンの投与

支持療法として輸血、自己凝集があるものに対し、ヘパリンの投与

ＩｇＧを疑うものはプレドニン、ＩｇＭなら免疫抑制剤？メイン

 

ヒトでの静脈内メチルプレドニン療法

　

第１、２、３日目

メチルプレドニゾロン

２０ｍｇ／ｋｇ

第４日目

メチルプレドニゾロン

１０ｍｇ／ｋｇ

第５日目

メチルプレドニゾロン

５ｍｇ／ｋｇ

第６日目

プレドニゾロン

２ｍｇ／ｋｇ

第７日目

プレドニゾロン

１ｍｇ／ｋｇ

第８－１４日目

プレドニゾロン

０．６ｍｇ／ｋｇ

１４日目に反応が見られれば、あと１４日間継続する。

１４日目に反応がなければ、メチルプレドニゾロン０．４ｍｇ／ｋｇを７日間、

続いて０．２ｍｇ／ｋｇを７日間と斬減する。

最終判定は１ヶ月後に行う。